Furosemid IV nie obniża ciśnienia – przełomowe badanie CLEAR-AHF

Czy IV furosemid naprawdę nie obniża ciśnienia?

Furosemid dożylny nie powoduje istotnej hipotensji w ostrej niewydolności serca – przełomowe odkrycie dla klinicystów

Strach przed hipotensją przy podawaniu dożylnych diuretyków pętlowych w ostrej zdekompensowanej niewydolności serca (ADHF) może być nieuzasadniony. Wyniki nowego prospektywnego badania obserwacyjnego przeprowadzonego w pięciu oddziałach ratunkowych w USA ujawniają, że ryzyko hipotensji związane z dożylnym furosemidem jest niskie i występuje głównie przy niskim wyjściowym ciśnieniu krwi oraz wyższych dawkach leku.

Dożylne (IV) diuretyki pętlowe stanowią podstawę leczenia ADHF, jednak obawa przed hipotensją często prowadzi klinicystów do wstrzymywania tej terapii lub podawania niższych dawek niż zalecane w wytycznych. Paradoksalnie, do tej pory brakowało rzetelnych danych oceniających faktyczny wpływ IV furosemidu na ciśnienie krwi w populacji pacjentów z ADHF.

W badaniu CLEAR-AHF naukowcy monitorowali ciśnienie krwi u 253 pacjentów z ADHF przez łącznie 598,2 osobogodzin, zbierając ponad 91 000 pomiarów ciśnienia. Wykorzystano zaawansowany system monitorowania ClearSight, który umożliwił nieinwazyjny, ciągły pomiar ciśnienia co 20 sekund, z dokładnością zbliżoną do inwazyjnego monitorowania (R²=0,96 zgodności z linią tętniczą).

Minimalne obniżenie ciśnienia po furosemidzie

Po zastosowaniu IV furosemidu skurczowe ciśnienie krwi (SBP) obniżyło się średnio jedynie o 6 mmHg. Co istotne, częstość występowania hipotensji (SBP <90 mmHg) była podobna przed i po podaniu leku (6,1% vs 6,0%, p=0,7). Żaden pacjent nie doświadczył hipotensji utrzymującej się przez 30 minut lub dłużej, niezależnie od dawki leku czy wyjściowego ciśnienia.

W analizie wieloczynnikowej tylko 1,4% zmienności SBP można było przypisać działaniu IV furosemidu, podczas gdy pozostałe 78,1% wyjaśniały inne czynniki, takie jak wiek, frakcja wyrzutowa, wyjściowe SBP czy współistniejące choroby.

“Nasze odkrycia powinny uspokoić klinicystów, że podawanie dawek diuretyków pętlowych zgodnych z wytycznymi jest hemodynamicznie bezpieczne u zdecydowanej większości pacjentów z ADHF” – piszą autorzy badania.

Zależność od dawki i wyjściowego ciśnienia

Badacze zaobserwowali, że ryzyko hipotensji związane z IV furosemidem było dramatycznie niższe przy wyjściowym SBP ≥110 mmHg w porównaniu z zakresem 90-100 mmHg. Przy SBP 110-180 mmHg, częstość występowania hipotensji wynosiła <1%, <3% i <4% odpowiednio dla dawek 40 mg, 80 mg i 100 mg furosemidu.

Nawet w najgorszym scenariuszu – przy wyjściowym SBP 90 mmHg i dawce 100 mg – łączny czas trwania hipotensji związanej z furosemidem wynosił zaledwie 23 minuty (16-30 minut) w ciągu 6-godzinnego okresu monitorowania, czyli 6,3% całkowitego czasu.

Czynniki zwiększające ryzyko hipotensji

Badanie zidentyfikowało kilka czynników, które zwiększały ryzyko obniżenia ciśnienia po furosemidzie:

1. Czynniki pacjenta: niska frakcja wyrzutowa, zaawansowany wiek, migotanie przedsionków

2. Jednoczesne stosowanie innych leków: inhibitory ACE lub ARB (średnia różnica -17,3 mmHg), nieinwazyjna wentylacja dodatnim ciśnieniem (NIPPV, -24,9 mmHg) oraz diltiazem doustny (-33,2 mmHg)

Szczególnie niepokojący był efekt diltiazemu, który zarówno z furosemidem (-46,9 mmHg IV, -32,3 mmHg PO), jak i bez niego (-32,8 mmHg IV, -21,8 mmHg PO) był najsilniejszym predyktorem niższego SBP. Wyniki te potwierdzają, że antagoniści wapnia typu niedihydropirydynowego powinny być stosowane z wyjątkową ostrożnością u pacjentów z ADHF wymagających diuretyków pętlowych.

Jakie są praktyczne implikacje badań dla lekarzy?

Praktyczne implikacje dla lekarzy

Czy wyniki te powinny zmienić nasze podejście do leczenia ADHF? Zdecydowanie tak. Badanie wskazuje, że u pacjentów z wyjściowym SBP >110 mmHg można bezpiecznie stosować standardowe dawki furosemidu (40-80 mg) zgodne z wytycznymi, bez istotnego ryzyka klinicznie znaczącej hipotensji.

U pacjentów z niższym wyjściowym SBP (90-110 mmHg), niższą frakcją wyrzutową lub zaawansowanym wiekiem, rozsądne może być rozpoczęcie od niższej dawki furosemidu (np. 40 mg), choć nawet w tych przypadkach ryzyko trwałej hipotensji pozostaje niskie.

Warto również zwrócić uwagę na potencjalne interakcje z innymi lekami, szczególnie unikając jednoczesnego stosowania diltiazemu, który jest względnie przeciwwskazany w niewydolności serca zgodnie z wytycznymi AHA.

Jak zauważają autorzy, w poprzednim badaniu ankietowym prawie 20% lekarzy SOR stwierdziło, że rutynowo wstrzymuje podawanie IV furosemidu u pacjentów z ADHF bez wstrząsu kardiogennego lub wyjściowego SBP <90 mmHg z obawy przed hipotensją. Wyniki obecnego badania sugerują, że obawy te można złagodzić u pacjentów bez niskiego wyjściowego ciśnienia krwi.

Badanie to dostarcza cennych dowodów wspierających stosowanie odpowiednich dawek diuretyków pętlowych zgodnie z wytycznymi, co może prowadzić do lepszej dekongesti, zmniejszenia ryzyka ponownych hospitalizacji i poprawy wyników leczenia pacjentów z ADHF.

Charakterystyka pacjentów i metody badania

W badaniu wzięło udział 253 pacjentów z potwierdzoną ADHF. Mediana wieku wynosiła 60 lat (50-67), frakcja wyrzutowa 40% (25%-59%), a stężenie BNP 1070 pg/ml (414-2055). Większość pacjentów miała nadciśnienie tętnicze (93%), niewydolność serca (92%), a około połowa cierpiała na cukrzycę (49%).

Pacjenci zostali włączeni do badania na podstawie podejrzenia ADHF przez lekarza SOR oraz przynajmniej jednego z następujących kryteriów: duszność wynikająca głównie z ADHF według oceny lekarza, obrzęk płuc w badaniu radiologicznym klatki piersiowej i/lub BNP >300 pg/ml. Wykluczono pacjentów z temperaturą >38,5°C, podejrzeniem sepsy, zawałem serca z uniesieniem odcinka ST, ciężarnych oraz tych bez diagnostycznie potwierdzonej ADHF.

Mediana podawanej dawki IV furosemidu wynosiła 40 mg, a średnie SBP w momencie podania wynosiło 148 mmHg (126-174 mmHg). Większość pacjentów (85% vs 92% z/bez IV furosemidu) miała ≤10 łącznych minut hipotensji podczas całego monitorowania.

Ograniczenia badania

Należy pamiętać o kilku ograniczeniach badania. Po pierwsze, jest to badanie obserwacyjne, a nie eksperymentalne, co ogranicza możliwość wnioskowania o przyczynowości. Badacze zastosowali jednak solidną strategię dostosowania wieloczynnikowego, aby kontrolować potencjalne zmienne zakłócające.

Po drugie, w próbie było niewiele dawek IV furosemidu powyżej 80-100 mg, co oznacza, że szacunki przy wyższych dawkach należy traktować z ostrożnością. Badana populacja była również ograniczona do stosunkowo niepowikłanych epizodów ADHF, głównie u pacjentów z niewydolnością serca w stadium C. Wyniki mogą nie mieć zastosowania do pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca (stadium D), wstrząsem kardiogennym lub zawałem serca z uniesieniem odcinka ST.

Wreszcie, badanie koncentrowało się na efektach początkowego dawkowania IV furosemidu w warunkach SOR, ale nie oceniało dodatkowego dawkowania podczas hospitalizacji. Dlatego nie analizowano efektów takich jak kumulacja dawek czy potencjalnie zwiększone ryzyko hipotensji pod koniec hospitalizacji, gdy pacjenci zbliżają się do euwolemii.

Mechanizm działania i czas występowania hipotensji

Interesującym aspektem badania było precyzyjne określenie czasu, w którym furosemid wywierał największy wpływ na ciśnienie. Kształt trendu obejmował wczesne minimum SBP około 147 minut po podaniu, co jest zgodne z 2-godzinnym szczytem działania furosemidu. Następnie SBP wzrastało, po czym następował plateau, nie powracając całkowicie do wartości wyjściowej po 6 godzinach.

Ta obserwacja ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ standardowe pomiary ciśnienia w ostrych warunkach są rzadkie – co 30 minut do 4 godzin – co utrudnia wykrycie krótkotrwałych epizodów hipotensji związanych z furosemidem bez ciągłego monitorowania.

“Biorąc pod uwagę przejściowość ryzyka hipotensji i fakt, że większość pacjentów zgłasza się z podwyższonym wyjściowym SBP, korzyść z agresywnej diurezy będzie w wielu przypadkach przewyższać ryzyko hipotensji, zwłaszcza gdy klinicznie wskazana jest wysoka dawka” – podkreślają badacze.

Porównanie z wcześniejszymi danymi

Ryzyko hipotensji związanej z furosemidem było wcześniej raportowane u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i generalnie sugerowało częstsze występowanie hipotensji niż zaobserwowano w obecnym badaniu u pacjentów z ADHF. Ma to intuicyjny sens – ostra przewodnienie i/lub niekontrolowane nadciśnienie, częste w ADHF, prawdopodobnie chronią przed hipotensją w porównaniu z pacjentami z wyrównaną niewydolnością serca.

Dlaczego diuretyki są tak ważne w ADHF?

Autorzy badania zwracają uwagę na kluczowy problem w leczeniu ADHF: do 50% pacjentów z ADHF jest wypisywanych ze szpitala bez otrzymania wystarczającej ilości IV diuretyków pętlowych, aby osiągnąć pełną dekongesti. Ten brak odpowiedniej diurezy wiąże się z trzy- do sześciokrotnym wzrostem krótkoterminowej ponownej hospitalizacji związanej z ADHF lub zgonu.

W badanej populacji, spośród 234 pacjentów bez wywiadu dializoterapii, 66 (28,2%) nie otrzymało IV furosemidu aż do momentu opuszczenia SOR. Kolejne 15,8% pacjentów otrzymujących IV furosemid dostało dawkę 10-20 mg, poniżej minimalnej dawki 40 mg zalecanej w aktualnych wytycznych American College of Cardiology (ACC) i American Heart Association (AHA).

Wyniki tego badania mogą zatem przyczynić się do lepszego stosowania diuretyków pętlowych zgodnie z wytycznymi, poprawiając dekongesti i potencjalnie zmniejszając ryzyko ponownych hospitalizacji i zgonów związanych z ADHF.

Inne czynniki wpływające na ciśnienie krwi

Analiza wieloczynnikowa wykazała, że 78,1% zmienności SBP nieprzypisanej furosemidowi było związane z 36 zaobserwowanymi czynnikami zakłócającymi oraz współpodawanymi terapiami mającymi multiplikatywny wpływ na SBP przy jednoczesnym podawaniu IV furosemidu.

Charakterystyki pacjentów związane z niższym SBP obejmowały niższą frakcję wyrzutową, zaawansowany wiek, niższe wyjściowe SBP, wyższy BMI, cukrzycę, stosowanie beta-blokerów w warunkach ambulatoryjnych, wyższy poziom troponiny, hiponatremię, hipokaliemię, bradykardię oraz migotanie przedsionków w EKG. Wyższe SBP było związane z wywiadem nadciśnienia tętniczego i/lub przewlekłej niewydolności serca, ambulatoryjnym stosowaniem inhibitorów ACE, ARB lub nitrogliceryny oraz wyższym BNP.

Wiele jednocześnie podawanych leków z furosemidem miało zwielokrotniony wpływ na SBP. Jednoczesne podawanie furosemidu z inhibitorami ACE lub ARB (skorygowana średnia różnica {MD} leczenie vs. brak leczenia -17,3 mmHg), NIPPV (MD: -24,9 mmHg) i doustnym diltiazemem (-33,2 mmHg) było związane ze znacznie większą redukcją SBP niż sam furosemid i jednocześnie podawany lek (p interakcji <0,05).

Wnioski dla praktyki klinicznej

Badanie to dostarcza cennych informacji dla lekarzy leczących pacjentów z ADHF:

1. Ryzyko hipotensji związane z IV furosemidem jest niskie, szczególnie przy wyjściowym SBP >110 mmHg.

2. Nawet jeśli hipotensja wystąpi, jest zwykle krótkotrwała i nie utrzymuje się przez dłuższy czas.

3. Dawki zgodne z wytycznymi (≥40 mg) mogą być bezpiecznie stosowane u większości pacjentów z ADHF.

4. Należy zachować ostrożność u pacjentów z niskim wyjściowym SBP, niską frakcją wyrzutową, zaawansowanym wiekiem lub przy jednoczesnym stosowaniu innych leków obniżających ciśnienie.

5. Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu diltiazemu, który wykazał najsilniejszy efekt obniżający ciśnienie.

Ostatecznie, badanie to powinno dać lekarzom większą pewność w stosowaniu odpowiednich dawek diuretyków pętlowych u pacjentów z ADHF, co może prowadzić do lepszych wyników leczenia w tej powszechnej i potencjalnie zagrażającej życiu chorobie.

Podsumowanie

Badanie CLEAR-AHF przeprowadzone w pięciu oddziałach ratunkowych w USA wykazało, że powszechna obawa lekarzy przed hipotensją związaną z dożylnym podawaniem furosemidu w ostrej zdekompensowanej niewydolności serca może być nieuzasadniona. Naukowcy monitorowali ciśnienie krwi u 253 pacjentów przez łącznie 598,2 osobogodzin, zbierając ponad 91 000 pomiarów ciśnienia przy użyciu zaawansowanego systemu ClearSight. Wyniki pokazały, że po zastosowaniu dożylnego furosemidu skurczowe ciśnienie krwi obniżyło się średnio tylko o 6 mmHg, a częstość występowania hipotensji przed i po podaniu leku była podobna. Co istotne, żaden pacjent nie doświadczył hipotensji utrzymującej się przez 30 minut lub dłużej, niezależnie od dawki leku czy wyjściowego ciśnienia. Badanie wykazało, że tylko 1,4% zmienności ciśnienia skurczowego można było przypisać działaniu furosemidu, podczas gdy pozostałe 78,1% wyjaśniały inne czynniki, takie jak wiek, frakcja wyrzutowa czy współistniejące choroby. Ryzyko hipotensji było dramatycznie niższe przy wyjściowym ciśnieniu skurczowym równym lub wyższym niż 110 mmHg, gdzie przy dawkach 40-100 mg furosemidu częstość występowania hipotensji wynosiła mniej niż 4%. Badanie zidentyfikowało czynniki zwiększające ryzyko obniżenia ciśnienia, w tym niską frakcję wyrzutową, zaawansowany wiek, migotanie przedsionków oraz jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE lub ARB, nieinwazyjnej wentylacji dodatnim ciśnieniem, a szczególnie diltiazemu doustnego, który wykazał najsilniejszy efekt obniżający ciśnienie. Wyniki badania mają istotne znaczenie praktyczne, ponieważ dotychczas prawie 20% lekarzy rutynowo wstrzymywało podawanie dożylnego furosemidu z obawy przed hipotensją, a dodatkowo 28,2% pacjentów nie otrzymywało tego leku w ogóle, podczas gdy kolejnych 15,8% dostawało dawki niższe niż zalecane w wytycznych 40 mg. Brak odpowiedniej diurezy wiąże się z trzy- do sześciokrotnym wzrostem ryzyka ponownej hospitalizacji lub zgonu, co podkreśla wagę stosowania adekwatnych dawek diuretyków pętlowych zgodnie z wytycznymi American College of Cardiology i American Heart Association. Badanie sugeruje, że u pacjentów z wyjściowym ciśnieniem skurczowym powyżej 110 mmHg można bezpiecznie stosować standardowe dawki furosemidu 40-80 mg, natomiast u pacjentów z niższym ciśnieniem, niższą frakcją wyrzutową lub zaawansowanym wiekiem rozsądne może być rozpoczęcie od niższej dawki, choć nawet w tych przypadkach ryzyko trwałej hipotensji pozostaje niskie. Autorzy podkreślają, że biorąc pod uwagę przejściowość ryzyka hipotensji i fakt, że większość pacjentów zgłasza się z podwyższonym ciśnieniem, korzyść z agresywnej diurezy będzie w wielu przypadkach przewyższać ryzyko hipotensji, zwłaszcza gdy klinicznie wskazana jest wysoka dawka leku.