Furosemid podskórny w leczeniu niewydolności serca u młodych pacjentów

Dlaczego furosemid podskórny dla młodych pacjentów z HF?

Furosemid podawany podskórnie u nastolatków z niewydolnością serca – nowe możliwości terapeutyczne w oparciu o model farmakokinetyczny

Niewydolność serca (HF) u dzieci występuje z częstością 0,97-7,4 na 100 000 i jest przyczyną hospitalizacji 11 000-14 000 dzieci rocznie w Stanach Zjednoczonych. Co istotne, dzieci z HF charakteryzują się wyższą śmiertelnością i większym wykorzystaniem zasobów opieki zdrowotnej niż dorośli z tą samą chorobą. Podobnie jak u dorosłych z HF i przeciążeniem objętościowym, diuretyki pętlowe, takie jak furosemid, są zalecane w leczeniu objawów związanych z zastoiną u dzieci z HF w stadium C z dysfunkcją komorową. U dzieci furosemid jest dawkowany dożylnie lub domięśniowo w oparciu o masę ciała od 1 do 6 mg/kg. Jednak dane dotyczące stosowania diuretyków u dzieci z HF są ograniczone, a różnorodne charakterystyki związane z pacjentem i etiologią mogą utrudniać dobór dawki i odpowiedź na doustne lub dożylne diuretyki. Istnieje znacząca niezaspokojona potrzeba terapeutyczna dla dzieci z HF, szczególnie dla tych z wrodzoną wadą serca, której nie można skorygować metodami chirurgicznymi.

Furoscix^® (furosemid podskórny) to nowatorska buforowana formulacja (pH 7,4) do leczenia zastoju spowodowanego przeciążeniem objętościowym u dorosłych z przewlekłą HF, podawana za pomocą noszonego na ciele infuzora (On-Body Infusor). W badaniach klinicznych u dorosłych z łagodną do umiarkowanej (klasa II i III wg NYHA) przewlekłą HF i przeciążeniem objętościowym, stała dawka 80 mg furosemidu podskórnego (30 mg w ciągu pierwszej godziny, następnie 12,5 mg/h przez kolejne 4 godziny), w porównaniu z furosemidem dożylnym, była dobrze tolerowana i wykazywała 99,6% biodostępność oraz spójną natriurezę i diurezę. W randomizowanym, otwartym badaniu pilotażowym fazy II u dorosłych z przewlekłą HF klasy II-IV wg NYHA i nasilającym się zastojem, leczenie furosemidem podskórnym było dobrze tolerowane, zwiększało utratę masy ciała oraz poprawiało duszność i wydolność funkcjonalną w porównaniu ze standardowymi doustnymi diuretykami. “Nasze wyniki wskazują, że podskórne podawanie furosemidu może stanowić skuteczną alternatywę dla tradycyjnych metod podawania leku u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca” – piszą autorzy badania.

Biorąc pod uwagę korzystny profil bezpieczeństwa i biodostępność, furosemid podskórny mógłby potencjalnie być stosowany jako diuretyk u dzieci lub nastolatków z HF i zastojem spowodowanym przeciążeniem objętościowym. Celem opisywanego badania było przewidzenie ekspozycji na furosemid podskórny u nastolatków w wieku 12-17 lat i masie ciała ≥ 42,5 kg poprzez opracowanie, a następnie allometryczne skalowanie modelu farmakokinetycznego dorosłych.

Jak opracowano model popPK dla furosemidu podskórnego?

Badacze wykorzystali próbki zebrane od dorosłych z przewlekłą HF, którzy otrzymywali furosemid podawany dożylnie lub w infuzji podskórnej. Dorosły model farmakokinetyczny został następnie allometrycznie przeskalowany do nastolatków w wieku 12-17 lat i o masie ciała ≥ 42,5 kg, którzy prawdopodobnie mieliby minimalną powierzchnię brzucha potrzebną do zastosowania infuzora On-Body oraz masę ciała odpowiednią dla zalecanej dawki 1 mg/kg. Następnie przeprowadzono symulacje dawkowania, aby ustalić, czy przewidywana ekspozycja na furosemid podskórny u nastolatków jest taka sama jak znana ekspozycja u dorosłych.

W badaniu farmakokinetycznym u dorosłych pacjentów z HF, uczestnicy byli randomizowani do otrzymania furosemidu podawanego dożylnie (40 mg przez 2 minuty, a następnie drugą dawkę 40 mg 2 godziny później) lub 80 mg (8 mg/ml w 10 ml) nowatorskiego roztworu buforowanego furosemidu podawanego podskórnie za pomocą profilu dwufazowego (30 mg w ciągu pierwszych 60 minut, następnie 12,5 mg/h przez 4 godziny). Po 7-dniowym okresie wypłukiwania bez leczenia, pacjenci otrzymywali alternatywne leczenie. Badanie było prowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej. Protokół badania został zatwierdzony przez komisję etyczną i komisję bioetyczną w uczestniczącym ośrodku. Pacjenci wyrazili pisemną, świadomą zgodę przed udziałem w badaniu.

Jak opisano wcześniej, krew żylną do oceny parametrów farmakokinetycznych w porównawczym badaniu farmakokinetycznym pobierano w różnych momentach dla podania dożylnego (przed dawką i 0,083, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,08, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14 i 16 godzin po dawce) i podania podskórnego (przed dawką i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 5,08, 5,25, 5,5, 5,75, 6, 8, 10, 12, 14, 16 i 24 godziny po dawce). Stężenia furosemidu w osoczu mierzono za pomocą zwalidowanej metody chromatografii cieczowej sprzężonej z tandemową spektrometrią mas. Parametry farmakokinetyczne oceniano przy użyciu Phoenix WinNonlin 6.3. Spośród 16 dorosłych, którzy otrzymali furosemid w porównawczym badaniu farmakokinetycznym, u jednego stwierdzono wysokie stężenia furosemidu przed dawką i nie został on włączony do analizy farmakokinetycznej ani do opisanego tu rozwoju modelu popPK.

W rozwoju modelu farmakokinetyki populacyjnej (popPK) testowano modele jedno-, dwu- i trójkompartmentowe z założoną kinetyką liniową w oparciu o wcześniejsze obserwacje farmakokinetyki furosemidu u dorosłych. Dla podania podskórnego dodano kompartment absorpcji, który był połączony z kompartmentem centralnym za pomocą stałej szybkości absorpcji pierwszego rzędu. Badano również modele absorpcji z kompartmentem tranzytowym oraz modele z opóźnieniem czasowym, ale dały one gorsze dopasowanie niż model ze stałą szybkością absorpcji pierwszego rzędu. Dlatego końcowy podstawowy model popPK dla dorosłych był modelem dwukompartmentowym z kinetyką liniową i stałą szybkością absorpcji pierwszego rzędu dla furosemidu podawanego podskórnie.

Zmienność międzyosobniczą oceniano dla parametrów modelu przy użyciu zależności wykładniczej. Korelację między parametrami efektu losowego obliczano przy użyciu odpowiednich równań. Badano proporcjonalne, addytywne i połączone (addytywne plus proporcjonalne) modele błędu resztkowego. Wiek, płeć, masa ciała, wskaźnik masy ciała, stadium HF wg NYHA (II lub III), stężenie kreatyniny w surowicy i szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR; Cockcroft Gault) testowano jako współzmienne poprzez wizualną inspekcję wykresów rozrzutu i wykresów pudełkowych (odpowiednio zmienne ciągłe i kategoryczne) indywidualnych odchyleń od typowej dla populacji wartości parametrów farmakokinetycznych względem współzmiennych.

Podczas opracowywania modelu popPK do oceny odpowiedniości modelu wykorzystano pomyślną minimalizację, wykresy diagnostyczne, wiarygodność i precyzję oszacowań parametrów oraz wartości funkcji obiektywnej i kurczenia się. Wygenerowane wykresy diagnostyczne obejmowały indywidualne przewidywania i przewidywania populacyjne w porównaniu z obserwacjami, warunkowe ważone reszty w porównaniu z przewidywaniami populacyjnymi i czasem oraz indywidualne ważone reszty w porównaniu z przewidywaniami indywidualnymi.

Czy model symulacji wykazuje różnice w ekspozycji leku?

Jak można było przewidzieć, farmakokinetyka furosemidu u dorosłych z łagodną do umiarkowanej HF i przeciążeniem objętościowym była najlepiej scharakteryzowana przy użyciu dwukompartmentowego modelu popPK z absorpcją pierwszego rzędu i eliminacją pierwszego rzędu, co jest zgodne z wcześniejszym modelem popPK furosemidu podawanego doustnie dorosłym z HF i przeciążeniem objętościowym. Szacowany klirens przy użyciu końcowego modelu popPK dla dorosłych (6,51 l/h) jest zgodny z klirensem szacowanym przy użyciu metod niekompartmentowych w kluczowym badaniu farmakokinetycznym u dorosłych (dożylnie 6,37 l/h; podskórnie 6,4 l/h) i z opartymi na modelu szacunkami klirensu po dożylnym i doustnym podaniu furosemidu, z uwzględnieniem biodostępności.

Model końcowy zawierał eGFR jako współzmienną na klirensie eliminacji przy użyciu zależności potęgowej. Wiek był istotną współzmienną objętości dystrybucji obwodowej w krokach wyboru współzmiennych do przodu, ale nie został zachowany w eliminacji wstecznej. Parametry modelu popPK były precyzyjnie oszacowane, a zmienność międzyosobnicza wynosiła <20% CV% dla klirensu eliminacji i <35% CV% dla wszystkich parametrów. Przy użyciu modelu końcowego biodostępność po podaniu podskórnym furosemidu oszacowano na 0,96.

Kiedy końcowy model popPK dla dorosłych został allometrycznie przeskalowany do nastolatków w symulacjach dawkowania, oszacowany klirens u nastolatków wynosił 1,55 ml/min/kg, co generalnie mieści się w zakresie szacunków klirensu znormalizowanego względem masy ciała dla furosemidu dożylnego u noworodków (0,14-1,38 ml/min/kg). Chociaż zgłaszano wyższe zakresy klirensu furosemidu u dzieci (osocze 4,8-6,8 ml/min/kg; nerki 2,65-3,6 ml/min/kg), badania te były zazwyczaj małymi (<20 uczestników) populacjami pediatrycznymi z zespołem nerczycowym i mukowiscydozą, które obejmowały młodych dorosłych lub miały duże odchylenia standardowe. Czy te wartości będą miały przełożenie na efekt kliniczny u nastolatków? Jakie znaczenie ma różnica w klirensie między osobami dorosłymi a młodszymi pacjentami przy planowaniu terapii diuretycznej?

Niski szacowany klirens u nastolatków był oczekiwany, biorąc pod uwagę, że model popPK był oparty na dorosłych i że klirens furosemidu, jak wykazano, jest niższy u dorosłych z HF niż u zdrowych osób (1,23 vs 2,34 ml/min/kg). Klirens furosemidu u dzieci i nastolatków z HF nie jest dobrze scharakteryzowany, ale podobne mechanizmy patofizjologiczne, w tym upośledzona pojemność minutowa serca i centralne przekrwienie żylne, jak wykazano, prowadzą do zespołów sercowo-nerkowych zarówno u dorosłych, jak i u dzieci z HF. W małym badaniu średni okres półtrwania eliminacji furosemidu z moczem był większy u dzieci z HF niż u zdrowych dzieci (124 vs 73 min).

W przypadku dzieci zalecana dawka dożylna furosemidu wynosi 1 mg/kg/dawkę, w zależności od początkowej odpowiedzi. Ekspozycja na furosemid po tych dawkach u dzieci nie została zgłoszona, ale u dzieci z mukowiscydozą i zespołem nerczycowym, które otrzymały pojedynczą dawkę dożylną furosemidu 0,82 mg/kg, średnie AUC_0-4 wynosiło 2700 μg⋅h/l, a średnie C_max (lub C_peak) wynosiło 2030-3040 μg/l.

Jak masowa charakterystyka pacjentów wpływa na ekspozycję leku?

W symulacjach dawkowania najniższa symulowana masa ciała wynosząca 42,5 kg została wybrana w oparciu o zalecaną dawkę pediatryczną 1 mg/kg, etykietę produktu dla furosemidu podskórnego i minimalną powierzchnię brzucha wymaganą do umieszczenia infuzora On-Body. W symulacjach dawkowania nastolatki o masie ciała 42,5-50,0 kg miały szacowane AUC_0-24 i C_max > 20% większe niż u dorosłych, nastolatki o masie ciała > 60-70 kg miały szacowane AUC_0-24 i C_max prawie identyczne jak u dorosłych, a nastolatki o masie ciała > 50-60 kg miały szacowane AUC_0-24 i C_max < 20% większe niż u dorosłych. Biorąc pod uwagę stałą dawkę 80 mg furosemidu podskórnego i skalowanie oparte na masie ciała, przewidywany wzrost ekspozycji na furosemid wraz ze zmniejszającą się masą ciała był oczekiwany. Szacowane ekspozycje 24-godzinne w tym badaniu są zgodne z opublikowanymi danymi.

“Nasze wyniki wskazują, że dawka 80 mg furosemidu podskórnego może być odpowiednia dla nastolatków z niewydolnością serca o masie ciała powyżej 50 kg, podczas gdy u pacjentów o niższej masie ciała ekspozycja na lek może być wyższa” – komentują badacze. Czy te różnice w ekspozycji na lek mogą mieć znaczenie kliniczne? Jak powinniśmy dostosować monitorowanie pacjentów w zależności od ich masy ciała?

Skalowanie allometryczne parametrów farmakokinetycznych, szczególnie klirensu, jest ustalonym podejściem do skalowania procesów metabolicznych z masą ciała. Chociaż współczynnik allometryczny może się różnić w zależności od charakterystyki populacji i właściwości leku, powszechne jest skalowanie parametrów klirensu do masy ciała przy użyciu stałego wykładnika 0,75, jak to miało miejsce w tej analizie. Ta analiza nie łączyła skalowania z sigmoidalną funkcją dojrzewania, co jest powszechne dla noworodków i niemowląt w wieku < 2 lat. Dla zakresu wiekowego nastolatków w tej analizie (12-17 lat) dojrzewanie i ontogeneza procesów fizjologicznych wpływających na dyspozycję leku są zakończone, a sama masa ciała jest wystarczająca do charakterystyki zmian związanych z trwającym wzrostem. Ponadto nerki są odpowiedzialne za 85% klirensu furosemidu, a dojrzewanie funkcji nerek (tj. filtracji kłębuszkowej i wydzielania kanalikowego) zazwyczaj kończy się w pierwszym roku życia.

Jakie wyzwania niosą ze sobą badania kliniczne u nastolatków?

Wyniki tego badania sugerują, że ta struktura modelowania może być przydatna do przewidywania docelowej ekspozycji u nastolatków z HF, którzy potencjalnie mogliby skorzystać z leczenia furosemidem podskórnym. Badanie to opierało się na skalowaniu modelu popPK dorosłych w celu przeprowadzenia symulacji ekspozycji u wirtualnych nastolatków, a w konsekwencji nie generowało tego samego poziomu dowodów co prospektywne badanie kliniczne pediatryczne. Podejście skalowania zastosowane w tym badaniu jest dobrze akceptowane i było stosowane do badania wielu leków u dzieci.

Wartości parametrów modelu farmakokinetycznego pediatrycznego były ustalone na typowych wartościach dla dorosłych, które dla klirensu były oszacowaniem parametru populacyjnego dla dorosłego o masie ciała 70 kg z eGFR 86 ml/min (wartość mediany obserwowana w populacji dorosłych). W związku z tym symulacje mogą nie być reprezentatywne dla osób ze znacznie większym lub niższym eGFR. Chociaż nasze oszacowania typowych wartości dla kluczowych parametrów farmakokinetycznych furosemidu były zgodne z tymi badaniami, mała liczba pacjentów użytych do opracowania modelu popPK dla dorosłych i brak zmienności międzyosobniczej w symulacjach dawkowania pediatrycznego mogą również ograniczać możliwość uogólnienia naszych ustaleń. Ostateczna kwantyfikacja farmakokinetyki furosemidu podskórnego u nastolatków wymaga prospektywnego badania klinicznego. Ustalenia mogą być również ograniczone przez to, że albumina nie została oceniona jako współzmienna w modelu, ponieważ albumina nie była oceniana w kluczowym badaniu farmakokinetycznym. Ponadto na efekt diuretyczny furosemidu potencjalnie wpływają inne czynniki farmakodynamiczne, na przykład efekt diuretyczny furosemidu jest związany z ilością furosemidu docierającego do aktywnych miejsc w kanalikach nerkowych.

Podsumowując, próbki zebrane od dorosłych z przewlekłą HF i przeciążeniem objętościowym, którzy otrzymali furosemid podskórny lub dożylny w randomizowanym badaniu fazy II/III, zostały wykorzystane do opracowania dwukompartmentowego modelu popPK dla dorosłych z absorpcją pierwszego rzędu i eliminacją pierwszego rzędu. Parametry farmakokinetyczne furosemidu oszacowane przy użyciu modelu dorosłych były zgodne z wcześniej opublikowanymi wartościami. Model popPK dla dorosłych został allometrycznie przeskalowany do nastolatków w wieku 12-17 lat o masie ciała ≥ 42,5 kg przy stałej dawce 80 mg furosemidu podskórnego (30 mg w ciągu pierwszej godziny, a następnie 12,5 mg/h przez kolejne 4 godziny).

Symulowana geometryczna średnia ekspozycja AUC_0-24 u nastolatków o masie ciała > 50-60 kg i > 60-70 kg była zgodna (w granicach 20%) z wcześniej opublikowanymi wartościami ekspozycji symulowanymi i obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymali furosemid. Zgodnie z oczekiwaniami, symulowana ekspozycja na furosemid była większa u nastolatków o niższej masie ciała (42,5-50,0 kg) niż u nastolatków o wyższej masie ciała (> 50-60 kg lub > 60-70 kg), ale mieściła się w zakresie wcześniej zgłaszanej ekspozycji u dorosłych i dzieci, które otrzymały furosemid dożylny lub doustny w zalecanych dawkach.

Ogólnie rzecz biorąc, wyniki te potwierdzają stałą dawkę 80 mg furosemidu podskórnego (30 mg przez 1 godzinę, a następnie 12,5 mg/h przez kolejne 4 godziny) dla nastolatków z HF, którzy są w wieku 12-17 lat i mają masę ciała ≥ 42,5 kg, z zastrzeżeniem, że u pacjentów o niższej masie ciała ekspozycja na lek może być wyższa i może wymagać dokładniejszego monitorowania efektów klinicznych.

Podsumowanie

Przeprowadzone badania nad furosemidem podskórnym u nastolatków z niewydolnością serca (HF) wykazały, że jest to obiecująca metoda terapeutyczna. Wykorzystując dwukompartmentowy model farmakokinetyczny opracowany dla dorosłych, naukowcy przeskalowali go allometrycznie dla nastolatków w wieku 12-17 lat o masie ciała ≥ 42,5 kg. Wyniki wskazują, że stała dawka 80 mg furosemidu podskórnego jest odpowiednia dla pacjentów o masie ciała powyżej 50 kg, przy czym ekspozycja na lek jest porównywalna z tą u dorosłych. U pacjentów o niższej masie ciała (42,5-50 kg) zaobserwowano wyższą ekspozycję na lek, co może wymagać dokładniejszego monitorowania. Biodostępność leku w formie podskórnej oszacowano na 96%. Badanie potwierdza, że furosemid podskórny może stanowić skuteczną alternatywę dla tradycyjnych metod podawania leku, szczególnie u młodych pacjentów z niewydolnością serca i przeciążeniem objętościowym.