Furosemid rewolucjonizuje diagnostykę PET/CT w raku prostaty

Czy furosemid rewolucjonizuje diagnostykę PET/CT u pacjentów z rakiem prostaty?

Zastosowanie furosemidu może znacząco poprawić diagnostykę PET/CT z użyciem 18F-PSMA-1007 u pacjentów z rakiem prostaty, mimo że tracer ten wydalany jest głównie drogą wątrobowo-żółciową. Badacze z Hirslanden Klinik St. Anna w Lucernie przeprowadzili retrospektywną analizę porównawczą, która rzuca nowe światło na protokoły obrazowania diagnostycznego w ocenie nawrotów biochemicznych i przetrwałego PSA po leczeniu.

Obrazowanie PET/CT z wykorzystaniem znaczników ukierunkowanych na antygen błonowy specyficzny dla prostaty (PSMA) stanowi obecnie złoty standard w diagnostyce raka prostaty wysokiego ryzyka oraz w przypadku wznowy biochemicznej. Metoda ta przewyższa tradycyjne techniki obrazowania, takie jak tomografia komputerowa i scyntygrafia kości, pod względem czułości, swoistości oraz zdolności do wykrywania przerzutów do węzłów chłonnych i narządów, przy mniejszej liczbie niejednoznacznych wyników i mniejszej ekspozycji na promieniowanie. Wśród dostępnych radioligandów 18F-PSMA-1007 wyróżnia się głównie wątrobowo-żółciowym wydalaniem, co teoretycznie powinno ułatwiać ocenę zmian zlokalizowanych w pobliżu pęcherza moczowego. Jednak w praktyce klinicznej u niektórych pacjentów obserwuje się nieoczekiwanie wysoką akumulację znacznika w pęcherzu, co utrudnia interpretację obrazów, szczególnie w regionie loży po prostatektomii.

Jak przeprowadzono badanie wpływu furosemidu?

Czy podawanie furosemidu przed badaniem PET/CT z użyciem 18F-PSMA-1007 może rzeczywiście zmniejszyć aktywność tracera w pęcherzu? To pytanie stało się podstawą badania, które objęło 18 pacjentów z rakiem prostaty, u których wykonano dwa badania PET/CT – jedno z podaniem furosemidu, drugie bez. “Nasze badanie miało na celu ocenę i kwantyfikację wpływu furosemidu na akumulację znacznika 18F-PSMA-1007 w pęcherzu moczowym, jego wpływ na inne fizjologiczne i niefizjologiczne wychwyty oraz obecność związanych z tym niejednoznacznych wyników” – piszą autorzy.

Protokół badania zakładał podanie stałej dawki 250 MBq 18F-PSMA-1007 i wykonanie skanu po standardowym czasie wychwytu wynoszącym 60 minut. W grupie z furosemidem pacjenci otrzymywali 20 mg leku dożylnie bezpośrednio przed podaniem znacznika, a następnie 500 ml roztworu soli fizjologicznej dla nawodnienia. Kluczowym elementem metodologii była wewnątrzpacjentowa analiza porównawcza, gdzie każdy uczestnik stanowił własną kontrolę, co minimalizowało wpływ indywidualnych różnic w biodystybucji radiofarmaceutyku.

Czy furosemid skutecznie redukuje aktywność tracera w pęcherzu?

Wyniki badania okazały się zaskakująco wyraźne. Średnie wartości SUVmax, SUVpeak i SUVmean w pęcherzu moczowym wynosiły odpowiednio 13,20 ± 10,40, 10,94 ± 8,02 i 8,74 ± 6,66 dla badań kontrolnych (bez furosemidu) oraz 3,92 ± 3,47, 3,47 ± 3,13 i 2,81 ± 2,56 dla badań z wcześniejszym podaniem furosemidu. Test Wilcoxona dla par wiązanych wykazał średnie wewnątrzpacjentowe zmniejszenie SUV o 9,28 (95% CI [4,24–14,33]), 7,47 (95% CI [3,47–11,46]) i 5,93 (95% CI [2,64–9,23]) w skanach wykonanych 60 minut po podaniu znacznika i furosemidu. Oznacza to spadek aktywności tracera w pęcherzu o około 68-70%, co jest zaskakująco dużą redukcją, biorąc pod uwagę, że wydalanie nerkowe 18F-PSMA-1007 wynosi zaledwie około 8%.

Co istotne, podanie furosemidu nie wpłynęło znacząco na fizjologiczny wychwyt znacznika w większości badanych tkanek. Zaobserwowano jedynie niewielkie, ale statystycznie istotne zwiększenie SUVmax po podaniu furosemidu w puli krwi i kościach (wzrost SUVmax odpowiednio o 0,40 (95% CI [0,02–0,77]) i 0,19 (95% CI [0,05–0,34]); wszystkie p < 0,05). Przyczyna tej nieoczekiwanej różnicy pozostaje niejasna, ale prawdopodobnie nie ma istotnego wpływu na interpretację obrazów.

Jakie są kliniczne implikacje zastosowania furosemidu?

Jakie znaczenie kliniczne mają te wyniki? Wysoka aktywność znacznika w pęcherzu moczowym może maskować zmiany nowotworowe zlokalizowane w jego pobliżu, szczególnie w regionie perianastomotycznym i retrowesikalnym, które są częstymi miejscami nawrotu po prostatektomii. Różnicowanie patologicznego wychwytu od aktywności w moczu jest kluczowe, zwłaszcza u pacjentów z wczesną wznową biochemiczną. Niejednoznaczne wyniki mogą prowadzić do niewłaściwego postępowania lub opóźnienia terapii.

Czy dotychczasowe wytyczne uwzględniają stosowanie furosemidu w protokołach PET/CT z 18F-PSMA-1007? Aktualne zalecenia są niejednoznaczne. Procedura z 2023 roku autorstwa Afshar-Oromieh i wsp. sugeruje, że nawodnienie lub stosowanie diuretyków może pomóc w przypadku znaczników PSMA wydalanych przez nerki, podobnie jak wytyczne EANM/SNMMI. Natomiast EANM Focus 5 w ogóle nie odnosi się do stosowania diuretyków. Dla 18F-PSMA-1007 nie istnieją obecnie konkretne zalecenia dotyczące stosowania diuretyków.

Interesującym aspektem badania jest obserwacja, że u około 25% pacjentów poddawanych badaniom PET z 18F-PSMA-1007 występuje nieoczekiwanie wysoka aktywność znacznika w moczu, co potwierdzają wcześniejsze badania Dang i wsp. oraz Allach i wsp. Zjawisko to jest powszechne, ale nadal nie do końca zrozumiane. Dla znaczników wydalanych głównie przez nerki, takich jak 68Ga-PSMA-11, 68Ga-PSMA-I&T i 18F-DCFPyL, furosemid prowadzi do silnej redukcji radioaktywności w pęcherzu moczowym (Cohen’s d 0,8-0,9), co poprawia jakość obrazu, delineację guza i pewność diagnostyczną oceniającego. Może to również zwiększyć wskaźnik wykrywalności przy niskich wartościach PSA.

Autorzy badania zwracają uwagę na potencjalne korzyści kliniczne wynikające z zastosowania furosemidu w protokole PET/CT z 18F-PSMA-1007. Redukcja aktywności tracera w pęcherzu moczowym może mieć szczególne znaczenie w przypadku pacjentów po prostatektomii, u których nawroty często występują w regionie perianastomotycznym i retrowesikalnym. W badanej grupie tkanka nowotworowa w pobliżu pęcherza była widoczna u 7/18 (39%) przypadków w grupie z furosemidem i 6/18 (33%) przypadków w grupie kontrolnej, co jest nieco wyższe niż wskaźniki nawrotów miejscowych (20-30%) raportowane w innych badaniach.

Jakie wyzwania i ograniczenia wiążą się z badaniem?

Badanie ma pewne ograniczenia, przede wszystkim retrospektywny charakter i niewielką liczebność próby. Wybór pacjentów był ograniczony przez zmianę protokołu i instalację nowego skanera PET/CT, co skutkowało wąskim oknem włączenia wynoszącym tylko 6 miesięcy. Mała wielkość próby ogranicza moc statystyczną, szczególnie dla drugorzędowych punktów końcowych, takich jak częstość występowania niejednoznacznych wyników. Ponadto, stosowano stałą dawkę furosemidu (20 mg), co uniemożliwiło analizę zależności dawka-efekt. Jednak główną zaletą badania jest jego wewnątrzpacjentowy projekt, który minimalizował błędy wynikające z indywidualnych różnic w biodystybucji i wydalaniu radiofarmaceutyku.

Co ciekawe, optymalny czas akwizycji dla 18F-PSMA-1007 pozostaje kwestią otwartą. Wytyczne nie zalecają konkretnego czasu, a obrazowanie 60 minut po wstrzyknięciu jest często wykonywane ze względów praktycznych. Istnieją jednak pewne dowody w literaturze sugerujące, że opóźnione obrazowanie ≥90 minut po wstrzyknięciu może poprawić jakość obrazu i zmniejszyć aktywność w pęcherzu. Jednak znaczenie kliniczne tego pozostaje kontrowersyjne – podczas gdy wcześniejsze badania porównujące 60 i 180 minut oraz średnio 94 versus 144 minuty nie wykazały różnicy w liczbie zmian, Hvittfeldt i wsp. skupili się w swoim badaniu wyraźnie na optymalnym czasie wychwytu dla wykrywania guzów w większej kohorcie pacjentów i znaleźli więcej zmian patologicznych w 120 minut w porównaniu do 60 minut po wstrzyknięciu. Z drugiej strony, Relt i wsp. nie mogli nawet znaleźć korelacji między SUV w moczu a czasem po wstrzyknięciu.

Czy efekt furosemidu może słabnąć z czasem? Badania z użyciem innych tracerów (68Ga-PSMA-11 i 18F-DCFPyL) sugerują, że tak właśnie może być. W takim przypadku opóźnione podanie furosemidu mogłoby być opcją wartą rozważenia. Ostatecznie, idealny czas akwizycji obrazu i wstrzyknięcia furosemidu w badaniu PET/CT z PSMA pozostaje pytaniem otwartym.

Czy furosemid zmieni przyszłość protokołów obrazowania PET/CT?

“Mimo niskiego klirensu nerkowego 18F-PSMA-1007, wymuszona diureza indukowana furosemidem prowadzi do znacznego zmniejszenia aktywności znacznika w pęcherzu w badaniu PET/CT z 18F-PSMA-1007, co może być istotne dla wczesnego wykrywania nawrotu guza w regionach perianastomotycznym i retrowesikalnym” – podsumowują autorzy badania.

Wyniki te mogą mieć istotne implikacje dla praktyki klinicznej. W jaki sposób zmodyfikować protokoły obrazowania PET/CT z 18F-PSMA-1007, aby zoptymalizować diagnostykę? Czy rutynowe stosowanie furosemidu powinno stać się standardem mimo głównie wątrobowo-żółciowego wydalania tego znacznika? Na te pytania odpowiedzą dopiero większe badania prospektywne, które określą i skwantyfikują potencjalne korzyści dla dokładności diagnostycznej oraz wpływ na decyzje kliniczne i terapeutyczne.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w Hirslanden Klinik St. Anna w Lucernie wykazało, że zastosowanie furosemidu w diagnostyce PET/CT z użyciem 18F-PSMA-1007 u pacjentów z rakiem prostaty prowadzi do znaczącej redukcji aktywności znacznika w pęcherzu moczowym o około 68-70%, mimo że tracer ten jest wydalany głównie drogą wątrobowo-żółciową. W retrospektywnej analizie porównawczej obejmującej 18 pacjentów zaobserwowano, że podanie 20 mg furosemidu przed badaniem skutecznie zmniejsza wartości SUV w pęcherzu, nie wpływając istotnie na wychwyt znacznika w innych tkankach. Odkrycie to ma szczególne znaczenie dla diagnostyki nawrotów w regionie okołopęcherzowym po prostatektomii. Mimo pewnych ograniczeń badania, takich jak mała liczebność próby i jego retrospektywny charakter, wyniki sugerują potencjalne korzyści z rutynowego stosowania furosemidu w protokołach PET/CT z 18F-PSMA-1007, choć konieczne są dalsze badania prospektywne dla pełnego potwierdzenia tych obserwacji.