Furosemid vs chlorotiazyd w BPD – czy są różnice w działaniu diuretyków?

Czy różnice w działaniu diuretyków są istotne?

Diuretyki u wcześniaków z BPD: furosemid nie gorszy od chlorotiazidu pod względem zaburzeń elektrolitowych

Dysplazja oskrzelowo-płucna (BPD) stanowi najczęstsze przewlekłe powikłanie wcześniactwa. W leczeniu tej choroby powszechnie stosuje się diuretyki, szczególnie furosemid i chlorotiazyd, mimo ograniczonych danych dotyczących ich bezpieczeństwa i skuteczności. Nowe badanie rzuca światło na porównanie wpływu tych leków na gospodarkę elektrolitową u wcześniaków z ciężką postacią BPD.

Badacze z Children’s Hospital of Philadelphia przeprowadzili retrospektywne badanie kohortowe obejmujące 94 wcześniaki ze zdiagnozowaną dysplazją oskrzelowo-płucną 2. lub 3. stopnia według kryteriów NRN z 2019 roku. Analizowano zmiany stężenia elektrolitów w surowicy krwi po pierwszorazowym podaniu furosemidu lub chlorotiazidu. Do badania zakwalifikowano dzieci, które nie otrzymywały żadnych diuretyków przez co najmniej 7 dni przed ekspozycją, co pozwoliło wykluczyć efekt rezydualny wcześniejszego leczenia.

“Nasze badanie miało na celu ocenę związku między nowatorskimi ekspozycjami na furosemid i chlorotiazyd a późniejszymi zmianami stężenia sodu, potasu i chloru w surowicy. Postawiliśmy hipotezę, że spadek stężenia tych elektrolitów będzie bardziej wyraźny po ekspozycji na furosemid w porównaniu z chlorotiazidem u niemowląt z wysokim stopniem BPD” – wyjaśniają autorzy badania.

Zidentyfikowano łącznie 137 nowych ekspozycji na diuretyki, w tym 117 na furosemid i 20 na chlorotiazyd. Warto zaznaczyć, że badana populacja składała się z bardzo wcześnie urodzonych dzieci – mediana wieku ciążowego wynosiła 25 tygodni [23-27], a mediana masy urodzeniowej 658 gramów [485-831]. Większość pacjentów (66%) w 36. tygodniu wieku skorygowanego wymagała konwencjonalnej wentylacji mechanicznej, a 8% wysokoczęstotliwościowej wentylacji mechanicznej.

Wbrew powszechnym przekonaniom, wyniki badania nie wykazały istotnych statystycznie różnic w zmianach stężenia sodu, potasu i chloru po zastosowaniu furosemidu w porównaniu z chlorotiazydem. Po skorygowaniu o zmienne zakłócające, zmiana stężenia sodu wyniosła -1,1 mmol/l dla furosemidu vs -0,9 mmol/l dla chlorotiazidu (p=0,813), potasu 0,0 vs -0,7 mmol/l (p=0,080), a chloru -3,4 vs -2,8 mmol/l (p=0,567).

Czy nowe wyniki zmieniają nasze podejście do leczenia?

Co ciekawe, badanie zidentyfikowało kilka kluczowych czynników wpływających na zmiany stężenia elektrolitów. Wyższa dawka diuretyku (>1 mg/kg/24h dla furosemidu i >10 mg/kg/24h dla chlorotiazidu) wiązała się z większą utratą sodu (-2,5 vs -0,5 mmol/l, p<0,001) i chloru (-4,6 vs -2,7 mmol/l, p=0,021) w porównaniu z niższymi dawkami. Podobnie, ekspozycja na większą liczbę dawek diuretyku między rozpoczęciem leczenia a pobraniem kontrolnego panelu metabolicznego wiązała się z większą utratą sodu i chloru.

Czy te wyniki powinny zmienić praktykę kliniczną? Jak zauważają autorzy: “Nasze odkrycia sugerują, że chlorotiazyd może nie być ‘łagodniejszym’ diuretykiem niż furosemid, jeśli charakteryzujemy go na podstawie utraty sodu, potasu i chloru w surowicy u wcześniaków z wysokim stopniem BPD”.

Badanie wykazało również, że dłuższy czas między podaniem diuretyku a pobraniem kontrolnego panelu metabolicznego wiązał się z mniejszymi zmianami stężenia elektrolitów. Autorzy spekulują, że może to odzwierciedlać wpływ czasu i mechanizmów przeciwregulacyjnych w odpowiedzi na początkową utratę elektrolitów. Jak zauważają: “Wartości elektrolitów pobrane po dłuższym czasie od rozpoczęcia podawania diuretyku mogą odzwierciedlać łagodzący wpływ czasu i tolerancji na diuretyki na zaburzenia elektrolitowe”.

Wyniki te są spójne z wcześniejszymi badaniami przeprowadzonymi przez ten sam zespół, które wykazały, że przewlekłe stosowanie diuretyków tiazydowych wiązało się z większą suplementacją chlorku sodu i chlorku potasu w porównaniu z przewlekłą ekspozycją na diuretyki pętlowe. Różnią się jednak od niektórych wcześniejszych doniesień, które sugerowały niższe ryzyko zaburzeń elektrolitowych przy stosowaniu diuretyków tiazydowych w porównaniu z furosemidem.

Jak tłumaczą autorzy: “Różnice w wynikach między naszymi badaniami mogą odzwierciedlać heterogeniczne efekty leczenia w różnych populacjach noworodków”. Warto zauważyć, że wcześniejsze badania często obejmowały szerszą populację noworodków, w tym dzieci urodzonych o czasie.

Istotne w kontekście wyników jest zrozumienie mechanizmu działania obu diuretyków. Furosemid, jako diuretyk pętlowy, hamuje reabsorpcję elektrolitów w grubej części wstępującej pętli Henlego i ma silniejszy maksymalny efekt moczopędny. Chlorotiazyd działa na dystalny kanalik kręty. Ponieważ w dystalnym kanaliku krętym zachodzi mniejsza resorpcja sodu w porównaniu z pętlą Henlego, chlorotiazyd ma teoretycznie słabszy maksymalny efekt moczopędny. Ten słabszy efekt moczopędny jest powszechnie kojarzony z mniejszymi zaburzeniami elektrolitowymi w praktyce klinicznej, jednak wyniki omawianego badania podważają to założenie.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter, zmienność w czasie pobierania próbek względem ekspozycji na diuretyki oraz stosunkowo małą liczbę ekspozycji na chlorotiazyd. Autorzy przeprowadzili jednak analizę mocy statystycznej, która wykazała, że badanie miało wystarczającą moc (>98% dla wszystkich elektrolitów), aby wykryć klinicznie istotne różnice, zdefiniowane jako zmiana o 4 mmol/l dla sodu, 1 mmol/l dla potasu i 5 mmol/l dla chloru.

Jakie praktyczne implikacje mają te wyniki dla służby zdrowia?

Jakie są praktyczne implikacje dla klinicystów? Lekarze powinni zachować ostrożność przy preferowaniu diuretyków tiazydowych, jeśli celem jest wywołanie efektu moczopędnego przy jednoczesnym zmniejszeniu wpływu na utratę sodu, potasu i chloru. Konieczne jest ścisłe monitorowanie poziomów elektrolitów u wcześniaków leczonych diuretykami, niezależnie od wyboru konkretnego leku.

Czy zalecenia dotyczące stosowania diuretyków u wcześniaków z BPD powinny zostać zrewidowane? To pytanie pozostaje otwarte, ale obecne badanie dostarcza cennych danych, które mogą pomóc w podejmowaniu świadomych decyzji klinicznych. Jak sugerują autorzy, przyszłe badania powinny również uwzględniać dodatkowe efekty uboczne związane z podawaniem diuretyków, w tym utratę wapnia i kamicę nerkową.

Autorzy podkreślają potrzebę przyszłych badań prospektywnych, które mierzyłyby poziomy elektrolitów w sposób standaryzowany i randomizowały niemowlęta do grup otrzymujących furosemid lub chlorotiazyd, aby właściwie porównać skuteczność i bezpieczeństwo leczenia u wcześniaków z BPD. Do tego czasu, indywidualne podejście do pacjenta i staranne monitorowanie parametrów biochemicznych pozostają kluczowe w opiece nad wcześniakami z dysplazją oskrzelowo-płuczną.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone na 94 wcześniakach z dysplazją oskrzelowo-płucną (BPD) 2. lub 3. stopnia wykazało brak istotnych statystycznie różnic w zmianach stężenia elektrolitów po zastosowaniu furosemidu w porównaniu z chlorotiazydem. Analiza objęła 137 nowych ekspozycji na diuretyki (117 na furosemid i 20 na chlorotiazyd) u dzieci z medianą wieku ciążowego 25 tygodni. Wyższe dawki diuretyków wiązały się z większą utratą sodu i chloru, natomiast dłuższy czas między podaniem leku a badaniem kontrolnym skutkował mniejszymi zmianami w stężeniu elektrolitów. Wyniki podważają powszechne przekonanie o łagodniejszym działaniu chlorotiazidu i sugerują potrzebę równie starannego monitorowania elektrolitów niezależnie od wyboru diuretyku. Badanie wskazuje na konieczność przeprowadzenia prospektywnych badań randomizowanych w celu pełniejszej oceny skuteczności i bezpieczeństwa obu leków.

Bibliografia

Nelin Timothy D., Huber Matthew, Jensen Erik A., DeMauro Sara B., Morris Heidi, Lorch Scott A., Gibbs Kathleen, Alexiou Stamatia, Napolitano Natalie, Bustin Anna and Bamat Nicolas A.. Association of furosemide versus chlorothiazide exposures with serum sodium, potassium, and chloride among infants with bronchopulmonary dysplasia. Journal of Perinatology 2024, 45(3), 312-318. DOI: https://doi.org/10.1038/s41372-024-02159-z.