Furosemid vs mannitol: który diuretyk lepiej chroni nerki w chemioterapii

Cisplatyna (CDDP) pozostaje jednym z najskuteczniejszych leków przeciwnowotworowych w terapii guzów litych, jednak jej stosowanie wiąże się z poważnym ryzykiem nefrotoksyczności. Problem ten wynika z faktu, że cisplatyna jest wydalana przez nerki zarówno poprzez filtrację kłębuszkową, jak i wydzielanie kanalikowe, co prowadzi do jej kumulacji w komórkach miąższu nerkowego w stężeniach przewyższających poziomy we krwi. Aktywny transport CDDP do komórek nabłonka kanalików za pośrednictwem transportera kationów organicznych 2 (OCT2) skutkuje martwicą kanalików i pogorszeniem funkcji nerek, co często wymusza redukcję dawki lub przerwanie terapii.

Główne metody zapobiegania nefrotoksyczności wywołanej cisplatyną obejmują intensywne nawodnienie, podawanie diuretyków oraz suplementację magnezu. Obecnie w praktyce klinicznej stosuje się dwa rodzaje diuretyków: mannitol (diuretyk osmotyczny) oraz furosemid (diuretyk pętlowy). Choć oba wykazują działanie ochronne, dowody dotyczące ich porównawczej skuteczności są niewystarczające i pochodzą z badań o małej liczebności próby. Brakuje jednoznacznych wytycznych co do optymalnego wyboru diuretyku w profilaktyce nefrotoksyczności.

Jak zaprojektowano badanie porównawcze?

Badanie oparto na retrospektywnej analizie wieloośrodkowej obejmującej 472 pacjentów onkologicznych z wydolnością wg ECOG 0-2 i klirensem kreatyniny ≥60 mL/min, którzy po raz pierwszy otrzymali cisplatynę w dawce ≥60 mg/m². Wszyscy pacjenci byli poddani konwencjonalnemu intensywnemu nawodnieniu wraz z wymuszonym diurezą przy użyciu furosemidu (20 mg) i/lub mannitolu (20% 300 mL) w każdym cyklu chemioterapii.

Do wyrównania charakterystyk pacjentów między grupami zastosowano ważenie odwrotnym prawdopodobieństwem leczenia (IPTW), uwzględniając zmienne takie jak: wiek, płeć, choroby serca, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, stężenie albumin, dawka CDDP, suplementacja magnezu, regularne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), status ECOG oraz cykl chemioterapii. Głównym punktem końcowym była ocena nefrotoksyczności według kryteriów CTCAE wersja 5.0, definiowana jako wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (SCr) o co najmniej jeden stopień w stosunku do wartości wyjściowej, mierzony minimum 2 tygodnie po rozpoczęciu podawania cisplatyny.

Jakie różnice zaobserwowano między furosemidem a mannitolem?

Analiza wykazała istotne statystycznie różnice w częstości występowania nefrotoksyczności między obiema grupami. W grupie otrzymującej mannitol incydencja nefrotoksyczności wyniosła 23,2%, podczas gdy w grupie furosemidu jedynie 6,2% (p<0,007). Co więcej, ciężka nefrotoksyczność (stopień ≥2 wg CTCAE) wystąpiła u 2,8% pacjentów w grupie mannitolu w porównaniu do zaledwie 0,2% w grupie furosemidu.

Średnia zmiana stężenia kreatyniny w surowicy również wykazała przewagę furosemidu: w grupie mannitolu wynosiła 29,5 ± 40,7 mg/dL, podczas gdy w grupie furosemidu 21,7 ± 19,3 mg/dL (p=0,007). Test Wilcoxona potwierdził statystycznie istotną różnicę w rozkładzie stopni nasilenia nefrotoksyczności między grupami (p<0,001).

Które czynniki zwiększają ryzyko uszkodzenia nerek?

Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej zidentyfikowała cztery niezależne czynniki ryzyka nefrotoksyczności wywołanej cisplatyną:

• Stosowanie mannitolu – OR 4,833 (95% CI: 2,665–8,765; p<0,001)
• Brak suplementacji magnezu – OR 5,420 (95% CI: 2,536–11,583; p<0,001)
• Nadciśnienie tętnicze – OR 2,430 (95% CI: 1,394–4,234; p=0,017)
• Dawka CDDP ≥75 mg/m² – OR 2,321 (95% CI: 1,289–4,181; p=0,005)

Wyniki te potwierdzają wcześniejsze obserwacje dotyczące znanych czynników ryzyka (nadciśnienie, wysokie dawki cisplatyny, brak suplementacji magnezu), jednocześnie po raz pierwszy identyfikując stosowanie mannitolu jako istotny czynnik zwiększający ryzyko nefrotoksyczności w dużej grupie pacjentów po wyrównaniu charakterystyk.

Analiza stratyfikowana według stosowania NLPZ wykazała, że furosemid był skuteczniejszy niezależnie od tego, czy pacjenci regularnie przyjmowali NLPZ (p<0,001 u użytkowników NLPZ; p=0,090 u osób niestosujących NLPZ). Sugeruje to, że obserwowana korzyść furosemidu nie wynika z interakcji z NLPZ, choć nie można całkowicie wykluczyć pozostałego zakłócenia wyników.

Co to oznacza dla praktyki onkologicznej?

Wyniki badania sugerują, że furosemid może stanowić preferowaną opcję w profilaktyce nefrotoksyczności u pacjentów otrzymujących chemioterapię opartą na cisplatynie. Korzyści obejmują nie tylko niższe ryzyko uszkodzenia nerek, ale także praktyczne aspekty: krótszy czas podania, prostszą procedurę i mniejsze ryzyko zapalenia żył w porównaniu do mannitolu.

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobami serca, u których furosemid może potencjalnie pogorszyć stan hemodynamiczny. W analizie stratyfikowanej zaobserwowano trend w kierunku niższej częstości nefrotoksyczności w grupie mannitolu u pacjentów z chorobami serca, choć małe liczebności podgrup ograniczają wnioskowanie. Podobnie, u kobiet oraz pacjentów z nadciśnieniem i mniejszą liczbą cykli chemioterapii (<3) mannitol wykazywał trend w kierunku lepszej ochrony, ale we wszystkich pozostałych warstwach furosemid okazał się skuteczniejszy.

Autorzy badania podkreślają: „Furosemid był związany z istotnie niższą nefrotoksycznością w porównaniu do mannitolu (p<0,007), co sugeruje, że może być realną opcją terapeutyczną". Niemniej jednak większość zaobserwowanej toksyczności miała charakter łagodny (stopień 1), co może ograniczać kliniczną istotność różnic na poziomie indywidualnego pacjenta, choć nawet niewielkie pogorszenie funkcji nerek może kumulować się w kolejnych cyklach terapii.

Jakie są ograniczenia i kierunki dalszych badań?

Retrospektywny charakter badania stanowi główne ograniczenie – mimo zastosowania IPTW i wielokrotnych analiz wrażliwości, nie można całkowicie wykluczyć pozostałych i niezmierzonych zakłóceń wyników. Brak danych dotyczących indywidualnych parametrów hemodynamicznych (rzut serca, frakcja wyrzutowa), poziomu magnezu w surowicy, objętości moczu oraz czasu pobierania próbek krwi ogranicza możliwość pełnej oceny mechanizmów działania i profilu bezpieczeństwa.

Badanie nie uwzględniało kryteriów KDIGO dla ostrego uszkodzenia nerek ani eGFR jako punktów końcowych ze względu na ograniczenia w dostępności danych retrospektywnych. Ponadto włączono wyłącznie pacjentów otrzymujących konwencjonalne intensywne nawodnienie, co ogranicza uogólnienie wyników na inne protokoły (np. krótkie nawodnienie lub frakcjonowane schematy podawania cisplatyny).

Grupę stanowili głównie pacjenci z nowotworami głowy i szyi, przełyku oraz płuc, co może wpływać na możliwość ekstrapolacji wyników na inne typy nowotworów. Niezbędne są randomizowane badania kontrolowane z większymi próbami, uwzględniające prospektywną ocenę parametrów hemodynamicznych, profilu bezpieczeństwa oraz analizy interakcji z ekspozycją na NLPZ.

Czy furosemid powinien zastąpić mannitol w profilaktyce nefrotoksyczności?

Niniejsze wieloośrodkowe badanie retrospektywne z relatywnie dużą próbą (472 pacjentów) dostarcza istotnych dowodów sugerujących przewagę furosemidu nad mannitolem w zapobieganiu nefrotoksyczności wywołanej cisplatyną. Furosemid wiązał się z ponad trzykrotnie niższą częstością nefrotoksyczności oraz mniejszym wzrostem stężenia kreatyniny w porównaniu do mannitolu, przy zachowaniu korzyści niezależnie od stosowania NLPZ. Stosowanie mannitolu zostało zidentyfikowane jako niezależny czynnik ryzyka nefrotoksyczności, obok znanych czynników takich jak nadciśnienie, wysokie dawki cisplatyny i brak suplementacji magnezu. Wyniki te sugerują, że furosemid może stanowić preferowaną opcję w większości przypadków, z zastrzeżeniem zachowania ostrożności u pacjentów z chorobami serca oraz indywidualizacji decyzji terapeutycznych. Potrzebne są prospektywne randomizowane badania kliniczne w celu potwierdzenia tych obserwacji, lepszego zrozumienia mechanizmów działania oraz określenia profilu bezpieczeństwa furosemidu w różnych populacjach pacjentów onkologicznych.