Metody mieszania leków w intensywnej terapii – co warto wiedzieć?

Dlaczego metody mieszania leków mają znaczenie w intensywnej terapii?

Badanie retrospektywne przeprowadzone przez japońskich naukowców miało na celu porównanie dwóch metod oceny kompatybilności leków stosowanych w intensywnej terapii – tradycyjnej metody mieszania symulacyjnego (SM) oraz metody mieszania drogą infuzyjną (RM), która lepiej odzwierciedla warunki kliniczne. Analizę przeprowadzono na przykładzie często jednocześnie stosowanych leków: amiodaronu i furosemidu.

Badana populacja składała się z próbek laboratoryjnych przygotowanych dwiema metodami. W metodzie SM amiodaron (1,5 mg/ml) i furosemid (10 mg/ml) mieszano bezpośrednio w probówkach w proporcjach odpowiadających klinicznym dawkom (amiodaron 25,5 mg/h i furosemid 5, 8 lub 10 mg/h). W metodzie RM zastosowano rzeczywiste drogi infuzyjne, pompy strzykawkowe i trójdrożne kraniki, symulując warunki kliniczne przy tych samych dawkach leków.

Jakie są różnice w wynikach kompatybilności leków?

Badanie wykazało znaczące różnice w kompatybilności leków między obiema metodami. Przy dawce furosemidu 5 mg/h nie zaobserwowano zmian wizualnych w żadnej z metod. Przy 8 mg/h niewielka mętność pojawiła się tylko w metodzie RM, natomiast przy 10 mg/h zaobserwowano mętność w obu metodach, jednak była ona znacznie bardziej wyraźna w metodzie RM. Analiza absorbancji przy 550 nm (wskaźnik mętności) wykazała wartości około 1,37 razy wyższe w RM niż w SM przy dawce 10 mg/h, co potwierdza istotne statystycznie różnice między metodami.

Analiza dyfraktometrii proszkowej (PXRD) wykazała, że powstały osad składał się z mieszaniny kryształów furosemidu (formy I i II) oraz chlorowodorku amiodaronu, bez tworzenia nowych struktur krystalicznych. Pomiary pH wykazały, że w obu metodach pH przesuwało się w kierunku zasadowym wraz ze wzrostem dawki furosemidu, przy czym zaobserwowano istotne różnice między metodami przy dawkach 5 i 10 mg/h.

Badanie dynamicznego rozpraszania światła (DLS) ujawniło znaczące różnice w rozkładzie wielkości cząstek między metodami. W SM średnica cząstek wzrastała stopniowo z 7,8 nm do 81,3 nm przy zwiększaniu dawki furosemidu, podczas gdy w RM zaobserwowano znacznie większe cząstki – od 5,9 nm przy 5 mg/h (z dodatkową populacją cząstek około 200 nm) do 187 nm przy 10 mg/h.

Jakie mechanizmy wpływają na niezgodność leków?

Wyniki sugerują, że niezgodność między amiodaronem i furosemidem wynika głównie ze zmian pH, które zmniejszają rozpuszczalność leków, szczególnie amiodaronu, którego rozpuszczalność drastycznie spada między pH 5 a 6. Dynamiczne warunki przepływu w metodzie RM, obejmujące lokalne siły ścinające i niejednorodne mieszanie, prawdopodobnie przyczyniają się do zwiększonej agregacji cząstek w porównaniu z warunkami statycznymi w SM.

Mechanizm niezgodności można wyjaśnić za pomocą równania Hendersona-Hasselbalcha i stanów jonizacji leków. Amiodaron jest lekiem zasadowym (pKa 8,9) rozpuszczalnym w formie sprotonowanej, zjonizowanej w warunkach kwaśnych. Z kolei furosemid jest lekiem kwaśnym (pKa 3,9) rozpuszczalnym w formie deprotonowanej, zjonizowanej w warunkach zasadowych. Gdy oba roztwory są mieszane, pH przesuwa się do zakresu pośredniego (4,5-6,0), w którym znaczna część obu leków występuje w mniej rozpuszczalnych, niezjonizowanych formach, co prowadzi do wytrącania.

Jakie implikacje kliniczne niosą wyzwania w mieszaniu leków?

Badanie ma istotne implikacje kliniczne, wskazując, że tradycyjne metody oceny kompatybilności leków mogą nie odzwierciedlać rzeczywistego ryzyka wytrącania i agregacji podczas podawania dożylnego. Na podstawie wyników autorzy rekomendują unikanie jednoczesnego podawania amiodaronu i furosemidu przez tę samą linię dożylną, szczególnie przy wyższych dawkach furosemidu.

Warto zauważyć, że w warunkach klinicznych na oddziałach intensywnej terapii 47% pacjentów otrzymuje trzy lub więcej leków jednocześnie przez tę samą drogę infuzyjną, a 8,5% przypadków obejmuje podawanie leków o znanej lub nierozpoznanej niezgodności, co utrudnia bezpieczne wdrażanie terapii farmakologicznej. Niezgodność leków podawanych dożylnie może prowadzić do zmniejszonej skuteczności i ryzyka zatorów z powodu nierozpuszczalnych osadów, co znacząco wpływa na rokowanie pacjentów w stanie krytycznym.

Ograniczenia badania obejmują krótki czas oceny (15 minut), który może nie w pełni odzwierciedlać długoterminowe zmiany podczas ciągłej infuzji, oraz brak uwzględnienia wpływu białek surowicy i innych czynników biologicznych na kompatybilność leków. Ponadto, dokładna tożsamość i stężenie regulatora pH w preparacie furosemidu nie zostały ujawnione przez producenta, a czynnik ten prawdopodobnie wpłynął na końcowe pH i wyniki kompatybilności. Roztwór 5% dekstrozy używany jako nośnik ma również właściwe sobie kwaśne pH (zazwyczaj w zakresie od 3,5 do 6,5), co również może wpływać na końcowe pH mieszaniny.

Konieczne są dalsze badania w warunkach lepiej odzwierciedlających złożoność kliniczną, w tym badania uwzględniające dłuższe okresy infuzji, różnorodne drogi podawania oraz warunki istotne biologicznie, w tym obecność białek surowicy. Takie wysiłki są niezbędne do uogólnienia obecnych ustaleń i ułatwienia ich przeniesienia do praktyki klinicznej.

Podsumowanie

Japońscy naukowcy przeprowadzili badanie retrospektywne porównujące dwie metody oceny kompatybilności leków w intensywnej terapii: tradycyjną metodę mieszania symulacyjnego (SM) oraz metodę mieszania drogą infuzyjną (RM). Badanie koncentrowało się na interakcji między amiodaronem a furosemidem. Wyniki wykazały znaczące różnice między metodami, szczególnie przy wyższych dawkach furosemidu, gdzie metoda RM ujawniła większą mętność i większe cząstki osadu. Analiza wykazała, że niezgodność leków wynika głównie ze zmian pH, które wpływają na rozpuszczalność substancji aktywnych. W warunkach klinicznych problem jest szczególnie istotny, gdyż niemal połowa pacjentów na oddziałach intensywnej terapii otrzymuje trzy lub więcej leków jednocześnie przez tę samą drogę infuzyjną. Badanie podkreśla potrzebę rewizji tradycyjnych metod oceny kompatybilności leków oraz sugeruje unikanie jednoczesnego podawania amiodaronu i furosemidu przez tę samą linię dożylną.