Nebulizowany furosemid w ARDS – przełom w leczeniu na oddziałach intensywnej

Czy nebulizowany furosemid może odmienić leczenie ARDS?

Nebulizowany furosemid w leczeniu ARDS – nowe podejście terapeutyczne w badaniu klinicznym

Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) pozostaje jednym z najpoważniejszych wyzwań współczesnej intensywnej terapii. ARDS charakteryzuje się szybko rozwijającym się niedotlenieniem spowodowanym obrzękiem płuc pochodzenia niekardiogennego, wynikającym głównie ze zwiększonej przepuszczalności bariery pęcherzykowo-włośniczkowej. Według definicji berlińskiej z 2012 roku, ARDS obejmuje szerokie spektrum czynników ryzyka, które można podzielić na bezpośrednie (aspiracja, zapalenie płuc, stłuczenie płuc, uraz inhalacyjny) oraz pośrednie (sepsa, transfuzje, szok krwotoczny, zapalenie trzustki). Dodatkowe czynniki zwiększające ryzyko ARDS to palenie tytoniu, spożywanie alkoholu, hipoalbuminemia, zanieczyszczenie powietrza oraz niedawna chemioterapia.

Skala problemu jest znacząca – ARDS dotyczy około 10% wszystkich przyjęć na oddziały intensywnej terapii i 25% pacjentów wentylowanych mechanicznie, co przekłada się na około 3 miliony przypadków rocznie na całym świecie. “Śmiertelność w ARDS utrzymuje się na poziomie 30-40% lub więcej, co wynika z mnogości przyczyn i czynników ryzyka, trudności w odróżnieniu ARDS od jego czynników ryzyka jako przyczyny zgonu, a przede wszystkim z braku terapii definitywnej” – wskazują autorzy badania. Co istotne, leczenie pozostaje głównie podtrzymujące, co skłania badaczy do poszukiwania nowych, skutecznych metod terapeutycznych.

Zespół naukowców z Arabii Saudyjskiej zaproponował nowatorskie podejście terapeutyczne – zastosowanie nebulizowanego furosemidu u dorosłych pacjentów z ARDS poddawanych wentylacji mechanicznej. Inspiracją dla tego badania były wyniki niedawnego wieloośrodkowego badania fazy II, które badało efekt nebulizowanego furosemidu u zaintubowanych pacjentów z COVID-19. Choć badanie nie osiągnęło zakładanej wielkości próby ze względu na brak rekrutacji do początku 2023 roku, zaobserwowano wyraźne trendy wskazujące na korzystne efekty nebulizowanego furosemidu, w tym wyższy wzrost wskaźnika P/F (stosunek ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi tętniczej do frakcji wdychanego tlenu), niższą śmiertelność 60-dniową, krótszy pobyt w szpitalu i więcej dni bez wentylacji.

Dlaczego właśnie furosemid? Furosemid (4-chloro-5-sulfamoilo-N-furfurylo-antranilat) jest silnym diuretykiem pętlowym, który działa na grubą część ramienia wstępującego pętli Henlego, wiążąc się z kotransporterem sodowo-potasowym. Ma krótki okres półtrwania i niską biodostępność, a przy tym jest tani i łatwo dostępny. Co istotne, poza właściwościami moczopędnymi wykazuje również działanie przeciwzapalne.

“Furosemid jest analogiem kwasu 3-hydroksyantranilowego (3HA), metabolitu tryptofanu. 3HA występuje powszechnie w organizmie człowieka i może hamować odpowiedź limfocytów T, tłumiąc produkcję kilku cytokin zapalnych” – wyjaśniają badacze. W badaniach in vitro furosemid zmniejszał uwalnianie cytokin zapalnych, takich jak interleukina-6 (IL-6) i czynnik martwicy nowotworów (TNF), a także indukował zmiany fenotypowe makrofagów ze stanu prozapalnego M1 do przeciwzapalnego M2 oraz promował uwalnianie cytokin przeciwzapalnych, takich jak arginaza.

Badania kliniczne na zwierzętach potwierdziły zmniejszenie cytokin zapalnych, a badania kliniczne u ludzi wykazały korzystny wpływ nebulizowanego furosemidu w leczeniu obrzęku płuc oraz jego skuteczność w zmniejszaniu przepuszczalności nabłonka płucnego u palaczy, a nawet przywracaniu jej do normy u pacjentów z astmą. Dlatego nebulizowany furosemid był już stosowany w leczeniu kilku chorób płuc, takich jak astma oskrzelowa, duszność i przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), z obiecującymi wynikami.

Z histologicznego punktu widzenia, ARDS charakteryzuje się uszkodzeniem śródbłonka naczyń włosowatych i rozlanym uszkodzeniem pęcherzyków płucnych, manifestującym się typowym stanem zapalnym, apoptozą i martwicą komórek nabłonka i śródbłonka płucnego. Prowadzi to do zwiększonej przepuszczalności bariery pęcherzykowo-włośniczkowej, co skutkuje obrzękiem pęcherzyków i proteinozą, a także może obejmować krwotok pęcherzykowy, przekrwienie naczyń włosowatych płuc, obrzęk śródmiąższowy i tworzenie błon szklistych. Idealny środek terapeutyczny powinien posiadać szerokie działanie przeciwzapalne, być opłacalny kosztowo, łatwo dostępny, związany z niską toksycznością i mógłby być bezpośrednio dostarczany do tkanki płucnej.

Jak zaplanowano badanie kliniczne nowatorskiej terapii?

Zaproponowane badanie to jednoośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, równoległe, randomizowane badanie kliniczne typu superiority. Zostanie przeprowadzone na oddziale intensywnej terapii największego szpitala rządowego w regionie centralnym Arabii Saudyjskiej. Oddział ten dysponuje 110 łóżkami, w pełni wyposażonymi w możliwości monitorowania inwazyjnego i nieinwazyjnego oraz wentylacji.

Do badania zostaną włączeni dorośli (≥18 lat) przyjęci na oddział intensywnej terapii, poddani wentylacji mechanicznej przez mniej niż 7 dni, z ARDS zdiagnozowanym w ciągu 24 godzin zgodnie z definicją berlińską. Definicja ta obejmuje: a) Zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej pokazujące obustronne zacienienia, których nie można w pełni wyjaśnić wysiękami, zapadnięciem płata/płuca lub guzkami; b) Niewydolność oddechowa, której nie można w pełni wyjaśnić niewydolnością serca lub przeciążeniem płynami, oraz wykluczenie obrzęku hydrostatycznego (przez echokardiografię); c) Natlenienie i ustawienia respiratora odpowiadające jednej z trzech kategorii ARDS: Łagodny: 200 mmHg < PaO2/FIO2 ≤ 300 mmHg z dodatnim ciśnieniem końcowo-wydechowym (PEEP) lub ciągłym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (CPAP) ≥ 5 cm H2O. Umiarkowany: 100 mm Hg < PaO2/FIO2 ≤ 200 mm Hg z PEEP ≥ 5 cm H2O. Ciężki: PaO2/FIO2 ≤ 100 mm Hg z PEEP ≥ 5 cm H2O.

Kryteria wykluczenia obejmują między innymi: ciążę lub karmienie piersią, pacjentów, którzy według zespołu leczącego nie przeżyją dłużej niż 48 godzin, pacjentów, u których wentylacja mechaniczna ma trwać krócej niż 48 godzin ze względu na szybki powrót do zdrowia, zaawansowaną dyrektywę Nie Reanimować (DNR), odmowę udziału w badaniu przez pacjenta lub oficjalnego zastępcę, znaną alergię na furosemid oraz wcześniejsze włączenie do badania (pacjent może być włączony tylko raz).

Głównym celem badania jest ocena śmiertelności 28-dniowej na oddziale intensywnej terapii, licząc od dnia randomizacji. Cele drugorzędowe obejmują śmiertelność szpitalną z dowolnej przyczyny, długość pobytu na oddziale intensywnej terapii i w szpitalu, różnicę we wskaźniku P/F między dniem pierwszym a siódmym, liczbę dni bez wentylacji w ciągu 28 dni oraz wskaźnik udanej ekstubacji.

Po uzyskaniu świadomej zgody prawnego opiekuna, randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu zmiennych wielkości bloków (4, 6 lub 8), stratyfikowanych według ciężkości ARDS (łagodny, umiarkowany, ciężki). Furosemid i sól fizjologiczna są identyczne pod względem wyglądu, koloru i charakterystyki roztworu. Lek badany będzie przygotowywany przez niezależnego farmaceutę w identycznych fiolkach, oznaczonych jedynie kodem badania i identyfikatorami pacjenta.

Interwencja badawcza powinna rozpocząć się w ciągu sześciu godzin od randomizacji. Identyczne fiolki 4 ml zawierające albo furosemid (interwencja), albo 0,9% soli fizjologicznej (placebo). Lek interwencyjny to 40 mg furosemidu w 4 ml 0,9% soli fizjologicznej, podawany co sześć godzin przez obwód respiratora przez 30 minut. Interwencja trwa do ekstubacji, śmierci lub ukończenia 28 dni, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Interwencja będzie kontynuowana, jeśli droga oddechowa zostanie zmieniona z rurki dotchawiczej na tracheostomię, ale nie dla pacjentów reintubowanych.

Grupa kontrolna otrzymuje podobny kolor i objętość 0,9% soli fizjologicznej, zgodnie z tymi samymi odstępami czasu, drogą i czasem trwania.

Czy to praktyczne podejście przyniesie przełom w leczeniu ARDS? Zakładając wskaźnik śmiertelności na poziomie 40% w grupie kontrolnej i dążąc do wykrycia efektu wielkości 10% bezwzględnej redukcji śmiertelności w grupie interwencyjnej z mocą 80% i współczynnikiem błędu typu I wynoszącym 5%, badacze oszacowali wielkość próby na 712 pacjentów (356 w każdej grupie), z 10% inflacją w celu zrekompensowania możliwej utraty obserwacji. Całkowita planowana liczba rekrutowanych pacjentów wynosi 784, przydzielonych w stosunku 1:1 jako 392 pacjentów w każdej grupie.

Jakie wyzwania stoją przed wdrożeniem innowacyjnej interwencji?

“To może być pierwsze randomizowane badanie kliniczne badające wpływ nebulizowanego furosemidu na wyniki krytycznie chorych, wentylowanych mechanicznie pacjentów z ARDS – hipoteza, która wynika z przeciwzapalnych efektów furosemidu, jego dostępności, bezpośredniego dostarczania do tkanki płucnej, oprócz jego szerokiego marginesu bezpieczeństwa” – podkreślają autorzy badania.

Badanie zostało zaprojektowane jako pragmatyczne, co oznacza, że protokół badania nie kontroluje każdego aspektu postępowania, poza lekiem interwencyjnym, starając się naśladować scenariusze z rzeczywistego życia, gdzie różne zespoły leczące mogą mieć nieco odmienne metody postępowania. Podejście to może zapewnić wyższą trafność zewnętrzną wyników.

Centrum badawcze stosuje wytyczne i protokoły oparte na dowodach naukowych dotyczących leczenia ARDS, a zespoły leczące będą zachęcane do przestrzegania tych wytycznych, takich jak strategia ochrony płuc. Dozwolone będą terapie wspomagające i ratunkowe, takie jak ułożenie na brzuchu (pronacja) i pozaustrojowe natlenianie krwi (ECMO), a także stosowanie innych leków, takich jak glikokortykosteroidy, antybiotyki i środki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe.

Podobnie, centrum badawcze stosuje praktyki wczesnego żywienia dojelitowego, lekkiej sedacji i codziennych przerw w sedacji, gdy jest to możliwe, profilaktyki zakrzepicy żył głębokich (DVT) i przewodu pokarmowego, a także wczesnego odstawiania od respiratora i ekstubacji przy użyciu standardowego protokołu. Antybiotyki są przepisywane po konsultacji ze specjalistami chorób zakaźnych.

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona zgodnie z zasadą intention-to-treat (ITT): dane pacjentów będą analizowane w grupie, do której zostali zrandomizowani, niezależnie od interwencji, którą faktycznie otrzymali. Zmienne ciągłe będą podsumowane jako średnia ± odchylenie standardowe (SD) lub mediana i zakres międzykwartylowy (IQR) w zależności od założenia normalności, testowanego za pomocą testu normalności Shapiro-Wilka. Zmienne dyskretne będą podsumowane jako częstotliwość (liczba) i procent. Dane typu czas do zdarzenia będą stanowić 28-dniową śmiertelność jako zdarzenie i czas od randomizacji jako zmienną czasową, z cenzurowaniem prawostronnym.

Dla pierwszorzędowego punktu końcowego porównanie między obiema grupami dla 28-dniowej śmiertelności zostanie przeprowadzone za pomocą testu chi-kwadrat, dla drugorzędowych punktów końcowych grupy będą porównywane za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, podczas gdy zmienne ciągłe będą porównywane między grupami za pomocą testu t-Studenta lub nieparametrycznego testu sumy rang Wilcoxona.

Autorzy przeprowadzą również analizę przeżycia za pomocą danych typu czas do zdarzenia, w postaci krzywej przeżycia Kaplana-Meiera porównanej za pomocą testu log-rank. Jako test wrażliwości dla pierwszorzędowego punktu końcowego, dopasują dwa modele regresji: wielomianowy model regresji logistycznej oraz wielozmienny model proporcjonalnego hazardu (regresja Coxa). Dodatkowo przedstawią analizę per-protocol pierwszorzędowego punktu końcowego.

Zaplanowano również analizy podgrup a priori, które zbadają pierwszorzędowy punkt końcowy w odniesieniu do płci, mediany wieku kohorty, ciężkości ARDS oraz stosowanych terapii wspomagających i ratunkowych (takich jak kortykosteroidy, pronacja i ECMO). Nie będzie korekty dla wielokrotnego testowania; w związku z tym wyniki drugorzędowych punktów końcowych i analizy podgrup nie powinny być uważane za ostateczne i muszą być ostrożnie interpretowane.

W badaniu zaplanowano jedną analizę okresową, gdy 50% wielkości próby zostanie zrekrutowane, w celu oceny skuteczności interwencji, z możliwością wcześniejszego zakończenia badania w oparciu o funkcje wydatkowania alfa O’Brien-Fleming. Zasady zatrzymania są jasno określone: zatrzymanie ze względu na wyższość (jeśli analiza okresowa da krytyczny wynik z ≥ +2,963, dając wartość p ≤ 0,0031), zatrzymanie ze względu na szkodliwość (jeśli analiza okresowa da krytyczny wynik z ≤ -2,963, dając wartość p ≤ 0,0031) lub zatrzymanie ze względu na daremność (jeśli analiza okresowa da krytyczny wynik między +0,595 a -0,595, odpowiadający wartości p = 0,55).

Protokół został zatwierdzony przez komisję etyczną King Saud Medical City (Rijad, Arabia Saudyjska) (numer referencyjny: H1RI-19-Aug24-01) i zarejestrowany w rejestrze ISRCTN (numer rejestracyjny ISRCTN16516753; z dnia 23 marca 2025 r.). Badanie będzie przestrzegać ogólnych zasad ochrony podmiotów badań określonych w Deklaracji Helsińskiej.

Wyniki badania mogą mieć istotne implikacje kliniczne. ARDS pozostaje stanem o wysokiej śmiertelności, a skuteczna interwencja może potencjalnie uratować tysiące istnień rocznie. Nebulizowany furosemid jako terapia jest szczególnie atrakcyjny ze względu na niski koszt, powszechną dostępność i dobry profil bezpieczeństwa. Badacze zauważają, że “interwencja z potencjałem obniżenia śmiertelności, o dowolnej wielkości, jest warta zbadania”.

Warto zauważyć, że ARDS dotyka 5,5 przypadków na łóżko ICU rocznie, co przekłada się na znaczące obciążenie dla systemów opieki zdrowotnej. Śmiertelność wynosi około 35%, 40% i 45% odpowiednio dla łagodnego, umiarkowanego i ciężkiego ARDS, definiowanego przez wskaźnik P/F. Dlatego interwencja, która potencjalnie może obniżyć śmiertelność, jest warta zbadania.

Jakie mogą być potencjalne mechanizmy korzystnego działania nebulizowanego furosemidu w ARDS? Oprócz działania przeciwzapalnego, furosemid może również zmniejszać przepuszczalność nabłonka płucnego, co jest kluczowym elementem patofizjologii ARDS. Może to prowadzić do zmniejszenia obrzęku płuc i poprawy wymiany gazowej. Ponadto, bezpośrednie dostarczanie leku do tkanki płucnej poprzez nebulizację może zapewnić wyższe stężenia w miejscu działania przy mniejszych dawkach systemowych, potencjalnie minimalizując działania niepożądane.

Badanie to dotyczy ważnego tematu w medycynie intensywnej terapii, który obejmuje dużą liczbę krytycznie chorych pacjentów i nadal wiąże się z wysoką śmiertelnością pomimo poprawy w zarządzaniu. Wyniki mogą dostarczyć dodatkowej broni w arsenale zarządzania ICU w ARDS i mogą być podstawą do udoskonalenia i poprawy stosowania nebulizowanego furosemidu, z ostatecznym celem szybszego powrotu do zdrowia i niższego wskaźnika śmiertelności.

Jakie wyzwania mogą pojawić się przy implementacji tej metody w codziennej praktyce klinicznej? Czy nebulizowany furosemid może stać się standardem postępowania w ARDS, podobnie jak obecnie stosowane strategie protekcyjnej wentylacji? Na te pytania odpowie zakończone badanie, które potencjalnie może zmienić paradygmat leczenia jednego z najpoważniejszych stanów spotykanych na oddziałach intensywnej terapii.

Podsumowanie

Naukowcy z Arabii Saudyjskiej rozpoczynają pionierskie badanie kliniczne nad zastosowaniem nebulizowanego furosemidu w leczeniu zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). To jednoośrodkowe, podwójnie zaślepione, randomizowane badanie ma na celu ocenę skuteczności tej innowacyjnej terapii u pacjentów poddawanych wentylacji mechanicznej. ARDS, dotykający około 10% przyjęć na oddziały intensywnej terapii, charakteryzuje się wysoką śmiertelnością sięgającą 30-40%. Furosemid, powszechnie stosowany diuretyk pętlowy, wykazuje również właściwości przeciwzapalne i może zmniejszać przepuszczalność nabłonka płucnego. Badanie obejmie 784 pacjentów podzielonych na dwie grupy, gdzie głównym punktem końcowym będzie ocena śmiertelności 28-dniowej. Wyniki tego badania mogą zrewolucjonizować podejście do leczenia ARDS, oferując skuteczną, dostępną i ekonomiczną opcję terapeutyczną dla pacjentów w stanie krytycznym.